小型無線駆動刺激装置を用いたブタの迷走神経刺激

Scientific Reports volume 12、記事番号: 8184 (2022) この記事を引用

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メトリクスの詳細

末梢神経の神経調節は、幅広い適応症に臨床的に使用されています。ワイヤレスおよびバッテリーレスの刺激装置は、再操作の必要がないことや、有線の刺激装置と比べて寿命が長いことなど、重要な機能を備えています。ただし、デバイスのサイズと動作範囲の間には難しいトレードオフがあり、その使用が制限される可能性があります。この研究は、ブタの迷走神経刺激における、新しく設計されたワイヤレス給電および制御インプラントの機能を調べることを目的としました。このインプラントは、13.56 MHz の産業、科学、医療用帯域で近傍界誘導結合を使用して、外部コイルから電力を収集しました。円形インプラントの直径は 13 mm、カフ電極を含めた重量は 483 mg でした。誘導リンクの効率と、距離や位置ずれに対する堅牢性が最適化されました。その結果、比吸収率は安全限界よりも桁違いに低くなり、わずか 0.1 W の外部電力を使用して刺激を実行できます。 5 cmを超える動作範囲を備えたワイヤレスでバッテリーレスのVNSがブタで初めて実証されました。合計 84 回の迷走神経刺激 (各 10 秒) が 3 頭の成豚に実行されました。 VNS デバイスの有効性を定量的に比較すると、心拍数を下げるシステムの効率は、従来型 (75%) とワイヤレス (78.5%) システムの両方で同様でした。両方のシステムで刺激のパルス幅と周波数をスイープし、生理学的マーカーの反応を描画しました。結果は容易に再現可能であり、この研究で使用された方法は、将来のワイヤレス給電インプラントの基礎として機能する可能性があります。

過去 10 年間、植込み型医療機器 (IMD) は、電気生理学的刺激を介して高血圧 1、痛み 2、神経疾患 3、炎症 4 の臨床治療に有用であることが証明されてきました。 IMD の実証に成功した例としては、皮下インプラント 5 などの柔軟な近距離無線オプトエレクトロニクス、自由に移動するげっ歯類におけるワイヤレスでバッテリーレスの完全埋め込み型電気神経刺激 6,7、ラット頸髄の腹側活性化のためのワイヤレス脊髄刺激システム 8 などがあります。技術の発展により、迷走神経刺激（VNS）や後根神経節刺激などの低侵襲性の末梢神経調節方法を使用した、さまざまな疾患の管理における神経調節の使用が増加しています9、10、11。

迷走神経を含む末梢神経の無線刺激を調べた研究は限られています。 VNS 療法は、てんかん患者の発作頻度の軽減やうつ病の治療に使用するために FDA から承認されています 12、13、14。迷走神経には、求心性 (80%) および遠心性 (20%) の線維が含まれています15。求心性迷走神経の細胞体は、下迷走神経節に収容され、中枢神経系の中心に突出しており、そこでそのプロセスは主に孤束核（NTS）で終了します15,16。 NTSからは、青斑核と縫線核への直接求心性投射があり、視床、小脳、視床下部、扁桃体、島、帯状皮質、前頭葉皮質領域などの構造に広く投射されています。この経路の活性化は、VNS17 によって引き起こされる認知および行動の変化を説明できる可能性があります。脳幹の曖昧核および背核から下降する遠心性線維は、肺、心臓、消化管などの内臓と中枢神経系の橋渡しをしています18。遠心性迷走神経活動の増加は、主要な迷走神経神経伝達物質であるアセチルコリンの放出による洞房結節の抑制を介して心拍数の低下をもたらします18。下行経路に対する VNS の効果により、デバイスの機能を監視し、その性能を従来のシステムと定量的に比較することができます。

現在のバッテリー駆動システムは、臨床研究での頻繁な充電の必要性など、装置が大きいため複雑な問題に直面しています6、19、20、21、22、23。

患者集団は、再充電や交換の必要がない小さいサイズのインプラントを非常に好みます24。ワイヤレス電力伝送 (WPT) 技術を使用すると、テザー接続された技術よりも自然な環境での実験が可能になります6,19。最も一般的に使用される WPT 技術は、近距離高周波 (3 ～ 30 MHz) 結合です25、26、27、28。超高周波 (300 ～ 3000 MHz) の中間磁場結合は、より高い組織減衰と偏光調整の影響を受けます 29,30。ただし、円偏波電界は WPT 効率を高め、位置ずれの感度を低下させます 3。容量性 31 や超音波 24,32 WPT などの他のアプローチも検討されていますが、大型動物で信頼性の高い動作を示す必要があります 33。

この研究では、実現可能性を示すために、13.56 MHz ISM 帯域で動作するワイヤレス VNS 刺激装置とブタのカフ電極をテストしました。フレキシブルなポリイミド基板上に 12 ターンの二重層円形コイルを使用することで、特大の電力採取コイルの必要性が軽減されます。カスタマイズされたパワーハーベスティングチップは、わずか 6.2 \(\upmu \)W の電力を消費し、データの復調とパワーハーベスティングを可能にします。さらに、電力の送受信効率を最大化するための正確な方法が提案されました。カフ電極を使用して、ワイヤレス給電インプラント (WPI) を迷走神経に接続しました。電気化学インピーダンス分光法 (EIS) を使用して、刺激前の組織インピーダンスが測定および検証されました。デバイスの性能は少量のピーク電力 (0.1 ～ 1 W) を使用して示され、50 ～ 100 mm の動作距離が達成されました。私たちの調査結果は、比吸収率が安全規制の限界よりも桁違いに低いことを示しました。この論文は、動作範囲が 5 cm を超える、豚において無線で電力を供給され制御される VNS の最初の実証でした。同じ動物について、配線された従来の刺激装置との比較が行われました。 WPT、ワイヤレス制御、およびパフォーマンスの検証の方法論は、他のワイヤレス IMD の広範なプラットフォームとしても使用できます。これらの方法と装置を使用して、麻酔をかけたブタにおける VNS の有効性を実証しました。

VNS システムの概念図を図 1a に示します。小型の柔軟な刺激装置は皮下に埋め込むことができ、13.56 MHz ISM 帯域でワイヤレス給電および制御できます。刺激装置の重量は、カフ電極ありとなしでそれぞれ 483 mg と 81 mg、受信コイルの直径は 13 mm です。図 1b は、動物内部の刺激装置の X 線画像を示しています。 Tx コイルは図 1c と補足図 S1 に示されており、それぞれ前面と背面が示されています。 Tx コイルの直径は 45 mm で、電力とデータを送信するために RF 信号発生器 (E4428C、Hewlett Packard Inc.) に接続されています。信号発生器は、オプションのパワーアンプ (ZHL-20 W-13 +、Mini-Circuits Inc.) とともに刺激装置のワイヤレス給電に使用され、RF 信号発生器の内部パルス変調機能を使用して、刺激の周波数とパルス幅。 Tx コイルのセットアップと操作のサンプルは、補足ビデオ S1 に示されています。移植可能なデバイスの柔軟性と小さなフォームファクターにより、皮下操作と移植後の首の自然な動きが可能になります。切開部閉鎖後のデバイスの寸法と配置をそれぞれ図 1d、e に示します。

VNS システムの概念図と設計された刺激装置の写真。 (a) ワイヤレス給電 VNS セットアップの概念図。 (b) 移植後のデバイスの X 線画像。 (c) 電力とデータの送信に使用される直径 45 mm の Tx コイル。 (d) 米国四半期と比較した刺激装置の図。 (e) 首の内側の柔軟な刺激装置で切開部を縫合した後のブタの写真。

ほとんどの刺激装置は、電流制御刺激 (CCS)、電圧制御刺激 (VCS)、またはスイッチトキャパシタ刺激 (SCS) に基づいて動作します 27、34、35、36。 CCS は高い安全性を提供します。ただし、最悪の場合のインピーダンスに準拠するために電力の大部分を消費します34、35、36。 VCS は、組織に注入される電荷を制御できないため、安全性は低くなりますが、効率は高くなります。この論文では、SCS スキームを紹介します。 SCS は、VCS と同様のシンプルな設計と、CCS と同様の高い安全性と制御性を備えており、低電力設計に適しています 27、28、34、36。 SCS システムの効率レベルは VCS と CCS28、34 の間です。オペレーターはパルス幅と周波数を変更することで刺激を制御します。チップの概略図は図 2a に示されており、詳細な回路構成は参考文献 28 に記載されています。このチップは、180 nm 標準の相補型金属酸化膜半導体 (CMOS) テクノロジーで製造されています。チップの面積は、図 2b に示すパッド領域を含めて 0.2 mm \(\times \) 1 mm です。刺激装置のプリント基板 (PCB) には 5 つの個別コンポーネントが使用されています。整流器の共振周波数は、調整コンデンサ (\(C_{tune}=47\) PF) を使用して調整できます。電力は個別の蓄電コンデンサ (\(C_{charge}=22~\upmu \)F) に継続的に収集されます。 DC 電圧をブロックするには、直列フィルタコンデンサ (\(C_{filter}=10~\upmu \)F) と並列放電抵抗 (\(R_{dis}=47~{\text {K}}\Omega \) )) は出力でアセンブルされます。オプションの緑色発光ダイオード (LED) も出力に含まれており、刺激を視覚的に識別できます。図 2c は、上面に Rx コイルと SMD コンポーネントを備えた PCB を示しています。図2dは、1オンスの銅トレースを備えた25μmのフレキシブルポリイミド基板上に製造されたRxコイルの3D画像を示しています。 Rx コイルには各側に 6 つの巻線があり、その寸法 (\(>1000\times \)) よりもはるかに長い波長での電力収集が可能になります。生体適合性エポキシ (EPO-TEK、MED301) が PCB 上に配置され、カプセル化と血液からの絶縁が行われます。図2eは、20 Hzと5 Hzの周波数で100 \(\upmu \)sの刺激に応答したサンプル出力電圧を表しています。 PCB は充電のバランスを取るのに約 20 ミリ秒かかります。より小さいフィルター静電容量を選択すると、この時間を短縮できますが、組織に送られる電荷が少なくなるというデメリットがあります。図2fは100 \(\upmu \)sパルスを示しており、刺激装置には組織のEISから測定された等価回路が負荷されていると考える必要があります。図2fに示すように、チップは入力RF波にノッチがあるたびに出力をアクティブにし、ワイヤレス送信されたノッチは外部RF信号発生器（E4428C、Hewlett Packard Inc.）によって制御されます。スティミュレータの電圧は、オンチップの電圧リミッタと制御ループによって 3.7 ～ 2.6 V の間に調整されます。刺激装置の重量は、保護エポキシを含めてわずか 483 mg、カフ電極ありまたはなしで 81 mg です。刺激装置の軽量化は、主にバッテリーの排除と小型 SMD コンポーネントの組み込みによるものです。カフ電極 (PerenniaFLEX モデル 304) と SMD コンポーネントは、銀エポキシ (EPO-TEK、H20E) を使用して PCB 上に組み立てられます。移植の 3 日前に、すべてのサンプルをリン酸緩衝生理食塩水 (PBS) に入れて、デバイスの漏れと分離をテストしました。

刺激装置の設計。 (a) 設計されたチップのブロック図。 (b) 作製した IC の写真。 (c) 刺激装置 PCB の上面に組み立てられたコンポーネント。 (d) Rx コイルの 3D モデル。 (e) 5 Hz および 20 Hz の刺激に対する刺激装置の測定された応答。 (f) モデル化された負荷全体にわたる 100 \(\upmu \) 秒の刺激に対する刺激装置の測定された応答。

13.56 MHz Tx コイルは、各側に 6 回巻いた 1.6 mm FR4 基板を使用して製造されています。 Tx コイルの直径は 45 mm で、測定された品質係数 (Q\(_t\)) は 39 です。受信機側では、最大の電流供給のために、インダクタは高品質係数 (Q\(>200) で共振されます。 \)) 47 pF コンデンサ。送信コイルとは異なり、プローブの寄生インダクタンスが高く、受信コイルのサイズが比較的小さいため、インダクタンスを直接測定することはできません。 Tx コイルを整合させる前に、別のセットアップで新しい方法を使用し、整合していない (広帯域) Tx コイルを使用して LED が点滅を開始するための最小電力を、さまざまなキャリア周波数で測定しました。一致しない Tx コイルは、1 秒ごとに 100 \(\upmu \) のパルスを送信します。固定周波数では、LED が点滅し始めるまで電力がゆっくりと増加します。これは、少なくとも 2.7 V がストレージコンデンサに蓄積され、80 \(\upmu \)W の電力がチップによって供給されることを示します。 LED を点灯するために必要な最小電力の周波数は、コイルの共振周波数です。結果は図 3a に示されており、13.56 MHz の搬送波周波数が最小電力を必要とすることが検証されています。信号発生器からの最大電力供給を確保するために、送信コイルは同じ共振周波数で 50 \(\Omega \) に一致しました。 VNS (PNA-L ネットワークアナライザ) モデル N5230C を使用して測定された S11 は、\(-\)38.4 dB よりも優れたマッチングを示しているため、端末効率は 99.99\(\%\) よりも高くなります。測定された \(S_{11}\) と周波数の関係を図 3b に示します。

Rx コイルのシミュレートされた品質係数 (\(Q_r\)) は 65.2 です。リンク効率は、式 (1) に従って、相互結合 (K) の関数です。 (1)37．リンク効率を最大化するには、相互結合を最大化する必要があります38。 HFSS (Ansys Inc.) シミュレーションを使用して、距離と角度のずれに対する結合の変化がシミュレーションされ、結合が \(\frac{1}{\sqrt{2}}\) (\(- \)3 dBm パワー) が見つかりました。図 3c、d は、リンク (\(d=30\) mm) に、最大 62\(^{\circ }\) および 46\(^{\circ }\) までの \(-\)3 dBm 許容誤差があることを示しています。 ) は、それぞれ \(\alpha \) と \(\beta \) の位置ずれを表します。図3eに示すように、コイルは \(\gamma \) の位置ずれに対して無視できる程度の感度を持っています。送信コイルに向かう磁場の方向は変わらないため、 \(\gamma \) の位置ずれに対するロバスト性が期待されます。次のシミュレーションでは、結合と効率に対するRxコイルとTxコイル間の距離の影響が調査され、結果が図3fに示されています。結合は距離の逆二乗に比例することがわかります。角度ずれに対する堅牢性は、送信機コイルのサイズが大きいことと受信機に円形形状を使用していることによるもので、最大の品質係数が保証されます。

誘導電力伝送設計。 (a) この画像は、50 mm の距離で刺激装置を操作するために必要な最小限の外部電力を示しています。 (b) Tx コイルの \(S_{11}\) (マッチング) を測定しました。これは \(-\)38 dB マッチングよりも優れています。 (c) x 軸 (\(\alpha \))、(d) y 軸 (\(\beta \))、(e) z- の変化に応じてシミュレートされた効率と結合係数 (K) の変動軸 (\(\gamma \))、および (f) 距離 (d)。

電極接点が組織と適切に接触しており、刺激装置の負荷インピーダンスが動作範囲内にあることを確認するために、移植前に組織のインピーダンスを測定しました。各ブタの切開部に刺激装置を埋め込む前に、Palmsens4 EIS デバイスを使用して神経インピーダンスを測定し、PSTrace ソフトウェアによってインピーダンスの位相と大きさを取得しました。インピーダンス分光法は、1 Hz ～ 100 kHz の 10 mV AC 電圧を使用して完了しました。図 4a は、セットアップと接続を示しています。測定されたインピーダンスの抽出されたナイキストプロットと各ピグに適合した回路を図4b〜dに示します。最適な回路フィッティングのために、定位相要素 (CPE) と 2 つの抵抗 (\(R_{1}\)、\(R_{2}\)) が使用されました。 Q、n、\(R_{1}\)、および \(R_{2}\) の平均モデリング誤差は、2.6\(\%\)、0.76\(\%\)、0.75\(\%\ )、および 3.21\(\%\) です。低周波数および中周波数で既製のコンポーネントを使用して組織インピーダンスを再構築するには、CPE をコンデンサに置き換えるだけです。新しく適合させたインピーダンスを図 4e ～ g に示します。 \(R_{1}\)、\(R_{2}\)、\(C_{1}\) の平均値は、1.56 K\(\Omega \)、58.85 K\(\Omega \)、と 2.22 \(\upmu \)F で、平均モデリング誤差はそれぞれ 4.3\(\%\)、13.7\(\%\)、7.0\(\%\) でした。各刺激装置の性能は、埋め込み前の平均インピーダンス負荷によって検証されました。

接続検証と負荷計算のためのEISのプレゼンテーション。 (a) 10 mV AC 信号を使用した 1 Hz ～ 100 kHz の範囲の EIS 測定セットアップ。（ b – d ）回路フィッティングにCPEと2つの抵抗を使用した、組織とフィッティングされた回路のインピーダンスのナイキストプロット。（e – g）回路フィッティングにコンデンサと2つの抵抗を使用した、組織とフィッティングされた回路のインピーダンスのナイキストプロット。

in vivo 研究は、3 頭のブタ (Sus scrofa、n = 3、メス、成体 40 ～ 44 kg) で急性的に実施されました。 WPI デバイスは、標準的な外科技術を使用して首の右側に埋め込まれ、13.56 MHz で 0.1 W のピーク電力を使用して電源が投入されました。刺激持続時間は10秒でした。それに応じて、周波数とパルス幅は 3 ～ 20 Hz、0.1 ～ 1 ms で掃引されました。従来の定電流刺激装置では、電流は 3 mA に設定されていました。同じ設定で両方のシステム (ワイヤレスと従来型) を比較し、完全に埋め込まれた状態でのワイヤレスシステムのパフォーマンスを評価するために、切開切開と縫合切開の両方で神経刺激を実行しました。図 5a、b はそれぞれ、切開部の縫合前と縫合後のデバイスの配置を示しています。電力を 1 W に増やすことで、動作距離を 50 mm から 100 mm に延長できます。シミュレートされた SAR は HFSS ソフトウェア (Ansys Inc) から取得され、将来の人体研究用に 0.1 W の外部電力での SAR が 0.77 mW/であることが示されています。図 5c に示すように、kg。この研究では、SAR は IEEE Std C95.1-2005 で指定されている 10 W/Kg 制限より 4 桁小さくなっています。動物のバイタルは、3 誘導心電図検査、パルスオキシメトリー、動脈血圧、呼気終末二酸化炭素、および体温を使用してモニタリングされました。心拍数 (HR) は、左心室圧 (LVP) の周期性によって計算されました。実験中、刺激の進行中に HR の血行力学的反応が観察されました。さらに、刺激の周波数とパルス幅を変更すると、HR に変化が生じる可能性があることが観察されました。血行力学的反応は、開いた切開と縫合した切開についてそれぞれ補足ビデオ S2 と S3 に示されています。 0.1 msの一定パルス幅で、5 Hz、10 Hz、および20 Hzの異なる周波数でのHRおよびLVP応答の例を図5dに示します。図５ｄから予想されるように、刺激の周波数が高いほど、ＨＲにおいてより強い反応が誘発された。この研究では、式 1 を使用して \(HR_{Delta}\) を定義することにより、HR の最大変化を計算しました。また、式 (2) により HR の真の二乗平均平方根 (TRMS) を使用して、HR の平均変化も計算されました。 (3)。図5e、fは、それぞれ開放切開および縫合切開における1セットのスイープ中のWPIに対する\(HR_{Delta}\)および\(HR_{TRMS}\)の応答を示しています。図 5e、f は、周波数とパルス幅が掃引されている間、\(HR_{Delta}\) と \(HR_{TRMS}\) の両方が同じ傾向に従うことを示しています。この応答の重要性と、周波数およびパルス幅との相関関係については、次のセクションで検討します。

WPI装置を用いた動物実験。 (a) 切開実験のための動物内部への WPI の配置。 (b) 動物内部の WPI による縫合切開と外部からの電力供給。 (c) 13.56 MHz、ピーク電力 0.1 W での SAR のシミュレーション。 (d) 0.1 ms の一定パルス幅によるさまざまな周波数での刺激に応じた HR と LVP の周期性の変化。 \(HR_{Delta}\) と \(HR_{TRMS}\) は、(e) 切開部が開いているとき、(f) 縫合されているときに、WPI を使用して異なる周波数とパルス幅に応答します。

WPIを試験する前に、定電流光電刺激分離ユニット(Grass S88およびPSIU6、Grass Instruments、Warwick、Rhode Island)に接続された従来の有線刺激装置によってすべての動物を試験した。従来の Grass 刺激装置はかさばる (48.3 cm \(\times \) 13.4 cm \(\times \) 31.8 cm) デバイスであり、電極に配線する必要があります。 WPI デバイスによる合計 84 回の刺激 (縫合での 28 回の刺激と開放切開での 56 回の刺激) および従来のシステムによる 36 回 (すべて開放切開) の神経刺激が実行されました。従来の VNS 刺激システムでは、刺激の 75\(\%\) で、切開部の心拍数が大幅に減少しました (\(P < 0.05\)、対応のある t 検定)。合計 71.4\(\%\) と 78.5\(\%\) の WPI デバイス刺激により、開腹切開条件と縫合切開条件でそれぞれ心拍数が大幅に減少しました (\(P < 0.05\)、ペアの t-テスト）。

従来の有線刺激装置を使用して迷走神経を刺激した場合、刺激頻度は \(HR_{TRMS}\) (r = 0.473, p = 0.0095) および \(HR_{Delta}\) (r = 0.505, p = 0.001)。パルス幅（周波数と比較して）は、程度は低いものの、\(HR_{TRMS}\) (r = 0.403、p = 0.029) および \(HR_{Delta}\) (r = 0.363、p = 0.029) と正の相関関係がありました。 0.052）。 WPI 刺激装置を使用した刺激では、刺激頻度は \(HR_{TRMS}\) (r = 0.505, p = 0.0019) および \(HR_{Delta}\) (r = 0.481, p = 0.003) と有意かつ正の相関を示しました。）。ただし、パルス幅と \(HR_{TRMS}\) (r = \(-\)0.076, p = 0.66) または \(HR_{Delta}\) (r = \(-\) との間に有意な相関はありませんでした。 )0.066、p = 0.70) WPI 刺激装置を使用。限られた蓄積容量とフィルタリングコンデンサの選択により、より短いパルスに対するより高い電荷送達効率が期待されます。パルス幅が長くなるほど、より多くの電荷を転送する必要があるため、刺激中の電圧降下を避けるために、より大きな蓄積コンデンサとフィルタリングコンデンサが必要になります。従来の刺激装置を使用した周波数およびパルス幅掃引に対する \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答を図 6a、b に示し、WPI に対するそれらの応答を図 6c に示します。、d. 応答と周波数との強い相関関係は、図6b、dで観察できます。 WPI の場合の平均刺激電流は従来の刺激装置より 0.6 mA 少ないですが、これも同じ周波数とパルス幅で \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答が弱くなる原因の 1 つです。。 WPIのパルス幅応答は、蓄積された電荷が限られているため異なる傾向に従い、図6a、cに基づく従来の刺激装置とWPIの両方のパルス幅と弱い相関がありました。これらの結果は、周波数を 2 ～ 20 Hz で掃引すると、固定電流で高度の徐脈が 4 つのパルス幅にわたって誘発される可能性があることを示す参考文献 14 と一致しています。

従来の有線刺激装置と WPI の比較。 (a) 周波数掃引における従来の刺激装置に対する \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答。 (b) 周波数掃引における従来の刺激装置に対する \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答。 (c) パルス幅掃引における WPI に対する \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答。 (d) 周波数掃引における WPI に対する \(HR_{Delta}\) および \(HR_{TRMS}\) の応答。

長時間にわたる堅牢な無線動作を可能にするために、カスタマイズされた IC と 2 層フレキシブルコイルが利用されました。従来の刺激装置技術の一部では、個別のダイオードと市販のマイクロコントローラーの使用がサイズと性能の制限要因となる可能性があります 3、5、20。送信機側での電力伝送を最大化する方法論と、小型インプラントの新しい調整方法は、将来のワイヤレス給電医療用インプラントの基礎としても使用できます。この研究でシミュレートされた SAR は、出力を増加することでデバイスの範囲を簡単に拡張できる安全限界よりも桁違いに低かったです。

この研究で提示された誘導近接場結合技術は、不正確なチューニングや大きなコイルサイズの必要性などの従来の課題に対処しました27、28、39、40。遠距離場および近距離場結合の場合、動作範囲は波長に匹敵し、高周波での組織減衰が大きくなると動作距離が短くなります 3,20,21。超音波電力伝達技術は、振動に依存して電力を伝達するが、骨や筋肉などの障害物による減衰が問題であり、皮膚にジェルを塗布して物理的に接触する必要があるため、その使用が制限されている 24,41。著者らは参考文献 3 で、送信機を皮膚に貼り付けた状態で 1.5 cm の近距離で VNS を示しました。参考文献 24 では、著者らはラットのインプラントに超音波を供給する様子を示しています。しかし、大型動物の体内で長距離を操作し、周波数とパルス幅の掃引を研究し、従来の刺激装置と比較する必要性は、従来の研究では満たされていません。私たちの研究の目標は、インプラントへのより効率的で信頼性の高い電力伝達を提供し、マルチサイト刺激アプリケーションでの誤ったトリガーを防ぐコード活性化チップを設計することです。この取り組みにより、長時間にわたる堅牢な無線運用が実現されており、今後は慢性的な使用の可能性も検討される必要があります。ポータブルでウェアラブルなバッテリー駆動の Tx デバイスも、将来の長期的な動物研究にとって大きな利点となるでしょう。

要約すると、この記事では、医療インプラント用の WPT リンクを設計するための新しいアプローチを紹介します。 WPI は 13.56 MHz ISM 帯域で動作し、SAR は安全限界を 4 桁下回ります。 0.1Wのピーク電力を使用した場合の動作範囲は50mmですが、1Wの電力を使用すると100mmまで延長できます。組織インピーダンスは刺激前に検証され、HR および LVP の血行力学的反応が観察されました。この研究では、周波数およびパルス幅掃引を備えたワイヤレスおよびバッテリレス VNS が紹介されています。結果の重要性と再現性が検証され、従来の有線刺激装置との比較が行われました。軽量のカフタイプの WPI は、仙骨神経や後頭神経の刺激など、深部で緻密な組織領域の刺激に簡単に使用できます 3,42,43。異なるタイプの LED を選択するだけで、この研究は光神経調節アプリケーションにも利用できます 20,44。提案されたデバイスは、周波数調整、音量、位置ずれなどの WPT の主要な課題に対処できるため、将来のワイヤレス給電および制御医療インプラントの新たな可能性が開かれます。

すべての結合、品質係数、ミスアライメント、および SAR シミュレーションは、HFSS (Ansys Inc) を使用して実行されました。

WPI は、TSMC 標準の 0.18 \(\upmu \)m CMOS テクノロジーと既製の表面実装コンポーネントによって製造されたカスタマイズされたマイクロチップを使用して構築されています。 12 ターンのコイルは、柔軟な 0.26 mm ポリイミド基板上に製造されています。コイルのシミュレートされたインダクタンスは 2.93 \(\upmu \)H で、品質係数は 65.2 です。チップは PCB 上にワイヤボンディングされており、継続的な電力収集と受信データの復調を担当します。カフ電極と SMD は、それぞれ組織への電荷の送達と電荷の平衡化の目的で使用されます。 PCB 上の緑色の LED は刺激時間を示します。インプラントの構築には、次のコンポーネントが必要です: (1) カスタマイズされたチップ、(2) 銀エポキシ、(3) カフ電極 (PerenniaFLEX モデル 304、英国ロンドンの LivaNova PLC)、(4) フレキシブルポリイミド PCB、(5) ) 22 \(\upmu \)F コンデンサ (AVX Corporation、04026D226MAT2A)、(6) LED チップ (Kingbright、APT1608LZGCK)、(7) 47 k\(\Omega \) 抵抗 (Rohm Semiconductor、ESR01MZPJ473)、(8) 10 \(\upmu \)F コンデンサ (AVX Corporation、04026D106MAT2A)、(9) 47 pF コンデンサ (村田電子、GCM1555C1H470FA16D)。

さらに、次のツールが必要です: (1) ワイヤーボンディングマシン、(2) 顕微鏡、(3) ホットプレート、(4) 銀エポキシ (EPO-TEK、H20E)、(5) ピンセット、(6) ブレード、(7) 生体適合性スペクトル透明エポキシ (EPO-TEK、MED301)、(8) 針。

PCB はフレキシブルなポリイミド基板で構築されました。 PCBの構築後、補足図S2に示されているように、顕微鏡下で針を使用して少量の銀エポキシがパッドに塗布されました。次のステップでは、SMD コンポーネントをパッド上に配置しました。 22 \(\upmu \)F のコンデンサはエネルギー貯蔵庫として機能します。 LED はチップが刺激しているかどうかを示します。 47 K\(\Omega \) 抵抗は、出力の 10 \(\upmu \)F フィルタコンデンサの残留電荷を放電します。次に、PCB を 180\(^{\circ }\)C のホットプレート上に 30 分間置き、これを補足図 S3 に示します。その後、エポキシが完全に硬化しました。カフ電極のワイヤのカプセル化は、ピンセットとブレードを使用して除去されました。銀エポキシを使用してワイヤを PCB 上の 2 つの穴に接続し、PCB を再加熱しました。最後に、補足図S4に示すように、チップ、SMDコンポーネント、およびカフ電極の露出したワイヤは、生体適合性の透明なエポキシで完全に覆われました。

図4aによるEIS測定の場合、PlamSense4 EISデバイスは、神経の周囲に締め付けられた2つの電極に接続されました。参照電極 (RE) と対極 (CE) が電気的に短絡されました。作用電極 (WE) と RE は刺激電極の両側に接続されました。 EIS スキャンの平衡時間は 4 秒で、インピーダンスは 10 mV AC 電圧を使用して 1 Hz ～ 100 kHz で測定されます。

RF 信号発生器 (E4428C、Hewlett Packard Inc.) は 13.56 MHz 信号を生成し、同じデバイスのパルス変調によって刺激のパルス幅と周波数が定義されます。 RF 信号発生器の出力は、動作範囲を拡張するためにパワーアンプ (ZHL-20 W-13 +、Mini-Circuits Inc.) に接続できます。パワーアンプのゲインは 50 dB です。

インビボ研究は、体重 40 ～ 44 kg の 3 頭の麻酔をかけた雄ブタ (Sus scrofa) で実施されました。動物実験は、カリフォルニア大学ロサンゼルス校の動物管理使用委員会 (IACUC) によって承認されました。研究の終わりに、承認された IACUC プロトコルおよび国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイドに従って動物を安楽死させました。報告されたすべての方法は、Animal Research: Reporting of In Vivo Experiments (ARRIVE) ガイドラインに準拠しています。

ブタは、チレタミン-ゾラゼパム (5 ～ 8 mg/kg、筋肉内) とイソフルラン (0.5 ～ 4%、吸入) の混合物で鎮静されました。動物に挿管し、人工呼吸器を装着し、3 誘導心電図検査、パルスオキシメトリー、動脈血圧、呼気終末二酸化炭素、体温を使用してバイタルをモニタリングしました。実験に適切な生理学的状態を確保するために、動脈血ガス含有量を 1 時間ごとに評価しました。手術準備中に鎮痛のためにフェンタニル (20 g/kg) を投与しました。胸骨正中切開を行って心臓を露出させた。右側頸部の切開により、右迷走神経を頸動脈鞘内で露出させた。コンダクタンスカテーテル（Mikro-Tip、Millar Instruments、ヒューストン、テキサス州）を大腿動脈を通して左心室に配置し、心拍数と左心室圧を継続的に測定するために使用しました。データは、データ収集システム (CED モデル 1401、Cambridge Electronics Design、ケンブリッジ、英国) を使用して収集され、オフライン分析のために Spike2 ソフトウェア (Cambridge Electronics Design、ケンブリッジ、英国) を使用して計算されました。

従来の有線刺激は、双極迷走神経刺激電極（PerenniaFLEX Model 304、LivaNova PLC、ロンドン、英国）を使用して実行されました。電極は、定電流光電刺激分離ユニット(Grass S88およびPSIU6、Grass Instruments、Warwick、Rhode Island)を使用して刺激装置と接続されました。従来の刺激は、さまざまな周波数 (1 ～ 20 Hz) およびパルス幅 (0.1 ～ 1 ms) で実行されました。これらのパラメーターは、副交感神経の遠心性線維を動員し、心臓パラメーターの変化を生み出すように選択されました。切開閉鎖の前後に、柔軟な埋め込み刺激装置を使用して無線刺激を実行しました。デバイスの位置は、蛍光透視法 (GE OEC 9800 Plus C-Arm System) で確認されました。無線刺激も同様に、定電圧 (3 V)、さまざまな周波数 (1 ～ 20 Hz)、およびパルス幅 (0.1 ～ 1 ms) で実行されました。

データはMATLAB (マサチューセッツ州Math Works)にインポートされ、心拍数は0.1のヒステリシスを有するLVPの自動検出上昇段階から得られました。データ分析では、刺激前ベースライン期間 (\(-\)10,000 ～ 0 ミリ秒) の心拍数をセグメント化し、刺激期間 (0 ～ 10,000 ミリ秒) と比較しました。環境ノイズを抑制するために、59 ～ 61 Hz の 3 次ノッチフィルターが使用されました。

EIS からのデータは、PSTrace5.8 (PalmSense) 回路フィッティングで等価回路を導出するために使用されました。回路モデルは、ラムダ開始値 0.01、スケーリング値 10 の Levenberg-Marquardt アルゴリズムを使用して導出されました。

論文全体を通じて、データは平均値と標準偏差 (SD) として表示されました。対応のある t 検定を使用して、さまざまな迷走神経刺激に対する生理学的反応を比較しました。比較は、すべての分析の p 値 \(< 0.05\) について統計的に有意であるとみなされました。 HRV 測定値 (\(HR_{TRMS}\)、\(HR_{Delta}\)) と VNS 設定 (周波数、パルス幅) の関係は、\(P < 0.05\) を考慮してピアソンの相関分析によってテストされました。統計的に有意であること。箱ひげ図が表示される場合、中心線は分布の中央値を表し、箱の限界は 25 番目と 75 番目の分位数を表し、ひげの限界はデータの全範囲を表します。前処理とデータ分析は、カスタム開発された分析スクリプトを使用して MATLAB で実行されました。

報告された研究およびその後の分析で生成または報告されたデータセットは、要求に応じて対応著者から入手できます。

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著者らは、WPT リンク設計に関して有益な議論をしてくれた Hamed Rahmani 博士と、EIS 分析についてアドバイスをくれた Gaurab Dutta 博士に感謝したいと思います。この論文で報告された研究は、国立衛生研究所によって部分的に支援されました。

カリフォルニア大学ロサンゼルス校、電気およびコンピュータ工学部、米国カリフォルニア州ロサンゼルス

イマン・ハビバガヒ、ホンミン・リュー、ジェウン・チャン、アイディン・ババカニ

カリフォルニア大学ロサンゼルス校脳神経外科（米国カリフォルニア州ロサンゼルス）

マフムード・オミッドベイギ & アウサフ・A・バーリ

UCLA 心不整脈センター、カリフォルニア大学ロサンゼルス校、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国

ジョセフ・ハダヤ & ジェフリー・L・アーデル

UCLA 神経心臓学研究プログラムオブエクセレンス、カリフォルニア大学ロサンゼルス校、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国

ジョセフ・ハダヤ & ジェフリー・L・アーデル

分子・細胞・統合生理学プログラム、カリフォルニア大学ロサンゼルス校、ロサンゼルス、カリフォルニア州、米国

ジョセフ・ハダヤ

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IH、MO、AAB、AB、JLA がこのプロジェクトを発案しました。 IH と AB は円形コイルを設計し、パッケージ化しました。 HLとABは無線ICを設計した。 IH、MO は実験装置を準備した。 MO は統計分析を行いました。 JH は、埋め込み型デバイスと従来型デバイスの測定のために動物の手術を行いました。 IH、MO、JJ が原稿を修正し、JJ が図を編集しました。

イマン・ハビバガヒ、マフムード・オミドベイギ、またはアイディン・ババカニへの通信。

アイディン・ババカニは、マックスウェル・バイオメディカル社とネルボニクの共同創設者です。他の著者は、競合する金銭的/非金銭的利益を持たないと宣言しています。

シュプリンガーネイチャーは、発行された地図および所属機関における管轄権の主張に関して中立を保ちます。

補足２．

補足３．

補足４．

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転載と許可

Habibagahi、I.、Omidbeigi、M.、Hadaya、J. 他。小型無線駆動刺激装置を用いたブタの迷走神経刺激。 Sci Rep 12、8184 (2022)。 https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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受信日: 2022 年 1 月 4 日

受理日: 2022 年 4 月 26 日

公開日: 2022 年 5 月 17 日

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-11850-0

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